Peptida dadah

Peptida ubat ialah kelas sebatian yang terdiri daripada asid amino yang dikaitkan dengan ikatan peptida, biasanya terdiri daripada 2 hingga 50 asid amino, yang dibangunkan untuk digunakan sebagai ubat terapeutik. Mereka jatuh di antara ubat kimia molekul kecil tradisional (berat molekul<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10000 Da), dan merupakan kategori ubat yang penting.
 

Ciri teras dan kelebihan:
1. Kekhususan dan potensi tinggi: Ubat peptida boleh mengikat secara selektif kepada sasaran (seperti reseptor dan enzim) seperti ligan semula jadi (seperti hormon dan sitokin), jadi ia biasanya mempunyai kesan terapeutik yang kuat dan kesan sampingan yang agak kecil.
2. Keselamatan yang baik: Peptida akhirnya dimetabolismekan kepada asid amino dalam badan, biasanya tanpa ketoksikan terkumpul, dan metabolitnya tidak berbahaya.
3. Reka bentuk yang pelbagai: Dengan menyusun dan menggabungkan jujukan asid amino, peptida dengan struktur dan fungsi spatial tertentu boleh direka bentuk untuk menyasarkan sasaran "bukan dadah" yang sukar untuk molekul kecil tradisional bertindak.
 

Cabaran utama:
1. Kesukaran dalam pemberian oral: Ia mudah terdegradasi oleh enzim dalam saluran gastrousus dan sukar untuk diserap melalui dinding usus.
2. Kestabilan plasma yang lemah: mudah dihidrolisiskan oleh protease dalam darah, menghasilkan separuh hayat-yang singkat.
3. Kebolehtelapan membran yang rendah: Biasanya sukar untuk menembusi membran sel, jadi ia bertindak terutamanya pada sasaran pada permukaan sel (seperti GPCR, saluran ion).
Untuk mengatasi cabaran ini, pembangunan ubat sering menggunakan strategi seperti pengubahsuaian kimia (seperti PEGylation, pengubahsuaian rantai asid lemak, kitaran, pengenalan D-asid amino), sistem penyampaian ubat baru (seperti suntikan, inhaler, tampalan transdermal) dan pembangunan ubat berganding peptida.
 

Kategori utama dan contoh peptida dadah
Beberapa peptida ubat kelas berat atau wakil yang dikelaskan mengikut bidang terapeutik:
1. Bidang penyakit metabolik
Salah satu bidang ubat peptida yang paling berjaya.
·Glukagon seperti agonis reseptor peptida-1:
· Liraglutide,semaglutide, dulaglutide: Ini adalah analog GLP-1 yang mengaktifkan reseptor GLP-1 untuk menggalakkan rembesan insulin, menghalang rembesan glukagon, melambatkan pengosongan gastrik, dan mengurangkan selera makan dengan cara yang bergantung kepada kepekatan glukosa. Ia digunakan untuk merawat diabetes jenis 2 dan obesiti. Simeglutide (nama dagangan Wegovy/Ozempic) kini merupakan salah satu ubat yang paling dihormati.

Semaglutide ialah agonis 1R-bertindak, selektif dan kompetitif-panjang yang boleh menembusi halangan otak darah. Semaglutide mengaktifkan GLP-1R untuk menggalakkan rembesan insulin, menghalang pengosongan gastrik dan selera makan, sambil meningkatkan autophagy, menghalang tekanan oksidatif dan apoptosis. Semaglutide juga mengawal fungsi mitokondria dan metabolisme lipid (seperti mengurangkan pengeluaran lemak de novo dalam hati). Semaglutide mempunyai aktiviti seperti menurunkan gula darah, penurunan berat badan, neuroprotection (seperti meningkatkan fungsi motor dalam model penyakit Parkinson, mengurangkan pengagregatan alpha synuclein), dan meningkatkan steatosis hepatik. Semaglutide boleh digunakan dalam penyelidikan penyakit neurodegeneratif dan penyakit hati, seperti

diabetes jenis 2, obesiti, penyakit Parkinson, penyakit hati berlemak berkaitan metabolisme (MASLD), dan kanser.

Penyelidikan in vitro
1. Eksperimen kecederaan Anti A 25-35: Semaglutide (1-100 nM; 24 jam) meningkatkan kadar kemandirian sel SH-SY5Y dengan ketara, meningkatkan ekspresi protein berkaitan autophagy seperti LC3II, Atg7, Beclin-1 dan P62, menghalang Bax dan merencat Bcl-2, merencatkan autofagitosis, merencat Bcl-2 sel saraf.
2. Percubaan sel karsinoma sel skuamosa mulut (OSCC): Semaglutide (5-40 μ M; 48 jam) dos bergantung kepada menghalang percambahan, penghijrahan dan pencerobohan sel Cal27 dan HSC4, mengawal selia E-kadherin dan menurunkan kawalan Vimentin, mengaktifkan laluan P38 ekspresi p-P38), dan mendorong apoptosis sel.
 

Penyelidikan dalam vivo
Apabila menjalankan eksperimen haiwan, suntikan subkutaneus atau intraperitoneal boleh dipilih.
Model tumor yang dipindahkan karsinoma sel skuamosa mulut (OSCC)
Semaglutide (3 μ mol/kg; suntikan subkutaneus; 3 kali seminggu; 3 minggu) dengan ketara menghalang pertumbuhan volum tumor dalam model xenograf karsinoma sel skuamosa mulut tetikus bogel (OSCC), penanda proliferasi yang dikurangkan Ki67 dan PCNA, protein pro apoptosis terkawal Bax dan anti apoptosis dan indusif Bclcl terkawal. apoptosis sel tumor dengan mengaktifkan laluan P38 MAPK.
MPTP kronik menyebabkan model penyakit Parkinson
Semaglutide (25 nmol/kg; suntikan intraperitoneal; Sekali setiap 2 hari; 30 hari) memperbaik MPTP kronik yang disebabkan oleh model penyakit Parkinson dan disfungsi motornya pada tikus, meningkatkan bilangan neuron positif tyrosine (TH) dalam substantia nigra, mengurangkan pengagregatan alpha synuclein dan pengaktifan sel glial bagi sel glial-H.4, dan menurunkan tahap tekanan oksidatif.
Model penyakit hati berlemak berkaitan disfungsi metabolik (MASLD).
Semaglutide (25 μ g/kg/minggu+100 μ g/kg/minggu; Suntikan subkutan; Sekali seminggu; Dalam model disfungsi metabolik yang berkaitan dengan penyakit hati berlemak (MASLD) tikus pada 11 minggu, berat, glukosa darah dan enzim hati serum (ALT, AST, AP) telah dikurangkan, trigliserida hepatik berkurangan. steatosis dan belon hepatosit telah diperbaiki, dan penanda adipogenik de novo Acaca dan Scd1 telah dikurangkan.
· Insulin dan analognya:
·Insulin aspart, insulin detec dan insulin tegu: mengubah suai insulin semula jadi melalui kejuruteraan genetik, menukar masa permulaan dan tempoh tindakannya, dan menyediakan kawalan glukosa darah yang lebih fleksibel dan stabil untuk pesakit diabetes.

2. Dalam bidang rawatan tumor
· Terapi radionuklid reseptor peptida:
·Lutetium-177 DOTATATE: Digunakan untuk rawatan tumor neuroendokrin gastrousus dan pankreas yang positif untuk reseptor somatostatin. Peptida (DOTATATE) berfungsi sebagai "sistem navigasi" yang menyasarkan sel tumor, membawa isotop radioaktif (lutetium 177) sebagai "hulu peledak" untuk membunuh sel.
· Peptida konjugat sitotoksik:
·Miqin peptide: peptida dinding sel yang terkandung dalam liposom, digunakan untuk rawatan osteosarcoma bukan metastatik, yang boleh mengaktifkan makrofaj untuk menyerang tumor.
· Peptida terapeutik yang disasarkan:
·Kaffizomib: perencat proteasome (tetrapeptidyl ketone yang diubah suai) digunakan untuk merawat pelbagai myeloma.
3. Bidang penyakit kardiovaskular
·Analog peptida natriuretik otak: Nasilide: peptida natriuretik jenis B-rekombinan manusia, digunakan untuk rawatan intravena kegagalan jantung akut dekompensasi, boleh melebarkan saluran darah, melancarkan pembuangan air kecil dan mengurangkan beban jantung.
·Peptida antikoagulan: Bivalirudin: perencat thrombin langsung (20 asid amino) yang digunakan untuk antikoagulasi dalam terapi intervensi koronari perkutaneus.
4. Medan antibakteria
· Peptida antimikrob atau antibiotik peptida:
·Daptomycin: antibiotik peptida kitaran yang membunuh bakteria Gram positif, termasuk Staphylococcus aureus yang tahan methicillin-, dengan mengganggu potensi membran sel bakteria.
·Polymyxin B/E: antibiotik peptida yang merupakan salah satu ubat "garisan pertahanan terakhir" untuk merawat jangkitan yang disebabkan oleh bakteria Gram negatif-berbilang ubat seperti Acinetobacter baumannii dan Pseudomonas aeruginosa.
5. Bidang endokrin dan pembiakan
· Analog hormon pelepas gonadotropin:
·Leuprorelin dan Goserelin: agonis GnRH. Penggunaan jangka panjang boleh menghalang rembesan gonadotropin pituitari, yang digunakan untuk merawat kanser prostat, kanser payudara, endometriosis dan akil baligh pramatang pusat.
· Analogi somatostatin:
·Octreotide dan Lantreotide: Digunakan untuk mengawal simptom akromegali dan merawat sindrom yang berkaitan dengan tumor gastrousus, pankreas, neuroendokrin (seperti sindrom karsinoid).
6. Dalam bidang penyakit rangka
· Analog hormon paratiroid:
·Teriparatide dan Abalotide: adalah serpihan PTH atau peptida berkaitannya yang boleh menggalakkan pembentukan tulang dan digunakan untuk merawat osteoporosis yang teruk.
7. Reagen diagnostik
· Peptida berlabel radioaktif:
·Gallium-68 DOTATATE/DOTATOC: Digunakan untuk pengimejan tomografi pelepasan positron dan diagnosis penyetempatan tumor neuroendokrin yang mengekspresikan reseptor somatostatin.

Peptida ubat telah menjadi bahagian penting dalam pembangunan ubat moden kerana selektiviti tinggi, keberkesanan dan keselamatan yang baik. Dengan perkembangan pesat teknologi seperti peptida oral, ubat berganding peptida, peptida dwifungsi/berbilang fungsi, dan reka bentuk peptida berdasarkan komputer dan AI, prospek penggunaan peptida dadah akan menjadi lebih luas. Mereka berkembang dari "tanah tengah" antara molekul kecil dan ubat biomakromolekul kepada kategori ubat arus perdana yang boleh menyasarkan penyakit refraktori dengan tepat dan mempunyai kelebihan terapeutik yang unik.